Sepsis, ağır sepsis və septik şokun müalicəsinə dair yenilənmiş təlimat. 

Ədəbiyyat siyahısının son yenilənmə tarixi: aprel 2014-ci il. Məqalənin son yenilənmə tarixi: aprel 2015-ci il. 
Məqalənin növbəti yenilənmə tarixi: mart 2017-cı il. 
Müəllif-tərtibatçı: Seyidov N., MD, PhD.

GİRİŞ.

Sepsis hər bir həkimin klinik fəaliyyətində tez-tez rast gəlinən bir patologiyadır. Bütün həkimlərə yaxşı məlum olmasına baxmayaraq, tibbi ədəbiyyatda onun müalicəsi məsələləri daim çaşqınlığa səbəb olub.

2002-ci ildə ABŞ-da Sepsisdən Sağalma Kampaniyasına (Surviving Sepsis Campaign) start verilmişdir. Bu Kampaniyanın əsas məqsədi qlobal miqyasda ağır sepsis və septik şok səbəbindən ölüm hallarını azaltmaq olub. Həmin hədəflərə nail olmaq üçün kampaniya zamanı sepsis, ağır sepsis və septik şokun müayinəsi, diaqnostikası və müalicəsinə dair ən müasir yanaşmalar, klinik tədqiqatların nəticələri və klinik protokollar və təlimatlar təhlil edilir və həkimlər arasında paylaşılır. Kampaniya çərçivəsində ilk təlimat 2004-cü ildə, ən son klinik protokol isə 2013-cü ildə dərc edilmişdir.

 

 

SEPSİSİN TƏRİFİ.

Məlum olan və ya ehtimal edilən infeksiya və onun sistem əlamətləri sepsis adlanır. Bura iltihaba sistem cavabı sindromu (İSCS) da daxil edilir. İSCS aşağıdakı meyarlar əsasında təyin edilir:

 

Vurğulanmalıdır ki, 2002-ci ildə Sepsisin tərifi bir qədər genişləndirilmiş və infeksiyanın digər sistem əlamətlərini, o cümlədən, qanda qlyukozanın səviyyəsinin dəyişməsi və orqan disfunksiyasını da əhatə etmişdir.

 

 

İltihaba Sistem Cavabı Sindromu (İSCS) və ya SİRS - systemic inflammatory response syndrome:

 

Ağır sepsis:

 

 

SEPSİSİN MÜALİCƏSİNDƏ MÜHÜM TƏDBİRLƏR.

 

İNFUZİON TERAPİYA: KRİSTALLOİD MƏHLULLARA ÜSTÜNLÜK VERİLİR.

Tövsiyə. Ağır sepsis zamanı tətbiq olunan maye infuziyasında kristalloid məhlulların köçürülməsinə üstünlük verilir (dərəcə 1B).

Qeyd olunmalıdır ki, Albumin və Kristalloid məhlulların baş-başa müqayisəsi ilə bağlı aparılmış klinik tədqiqatların heç birində albuminin kristalloidlərdən üstün olduğu müəyyən olunmayıb. Üstəgəl, kristalloid məhlullar daha ucuzdur. Lakin, nəzərə alınmalıdır ki, NaCl (0.9%-lı normal fizioloji məhlul) tərkibində Cl (xlor) miqdarı plazma ilə müqayisədə daha çoxdur. Bu isə NaCl məhlulunun köçürülməsində anion fərqi olmadan metabolik asidozun inkişafına səbəb olur. Tərkibində Cl- səviyyəsi yüksək olduğundan və bufer olmadığından, 0.9%-lı NaCl məhlulu həm də balanslaşdırılmamış kristalloid məhlul adlandırılır. NaCl məhlulunun infuziyası səbəbindən böyrəkdən axan qan həcminin və qlomerulyar filtrasiya sürətinin azalması müşahidə edilir ki, bu da öz növbəsində kəskin böyrək zədələnməsi ilə nəticələnə bilir. Düzdür, bu narahatçılıq klinik tədqiqatlarda öz təsdiqini tapmasa da, heyvanlarda aparılmış tədqiqatlardan məlumdur ki, ağır sepsisi olan xəstələrin intensiv terapiyaısında balanslaşdırılmış kristalloid məhlullar (Rinqer Laktat, Rinqer Asetat və ya PlazmaLayt - bu məhlulların tərkibində xlorun səviyyəsi plazmaya uyğundur və həmçinin asetat və ya laktat kimi buferlər də vardır) daha yaxşı klinik nəticələrlə müşayiət olunur.

 

 

Lazım olduqda, albumİn məhlulundan İstİfadə edİlməlidir.

Tövsiyə. Ağır sepsis və septik şokda olan xəstələrin müalicəsində çox böyük həcmdə kristalloid məhlulların infuziyasına ehtiyac olduqda, əlavə olaraq albumin məhlulunun istifadəsi tövsiyə edilir.

Finfer və həmkarları5 7.000-dən çox xəstənin intensiv terapiyası zamanı albumin məhlulu ilə 0.9%-lı NaCl məhlulu ilə aparılan maye infuziyasının təsirini müqayisə etmişdir. Bu tədqiqatdan məlum olmuşdur ki, hər iki qrupda 28 gün ərzində ölüm hallarının sayı eynidir. Maraqlıdır ki, ağır sepsisi olan və albumin infuziyası alan xəstələr arasında ümumi mortalite daha aşağı olub. Delaney və həmkarları tərəfindən 17 klinik tədqiqatın meta-analizi nəticəsində də albuminlə müalicə alan ağır sepsis və septik şoku olan xəstələrdə klinik nəticələrin (sağ qalma %) daha yaxşı olduğu müəyyən edilib.

 

Bəzən intensiv terapiya şöbəsinə septik şok səbəbindən qəbul edilmiş xəstələrin müalicəsi iki və ya üç vazopressor və iri həcmdə kristalloid məhlulların infuziyası ilə aparılır. Həmin xəstələrdə maye infuziyası aparılan zaman vazopressorların dozası azaldıla bilsə də, lakin maye infuziyası dayandırılan kimi vazopressorların dozasının təkrar artırılmasına ehtiyac yaranır. Məhz bu xəstələrdə kristalloid məhlulunun albumin məhlulu ilə əvəzlənməsi tövsiyə oluna bilər.

Tövsiyə. Sepsis səbəbindən inkişaf edən hipoperfuziya (adətən hipotenziya və ya laktat səviyyəsinin yüksəlməsi ilə müşayiət olunur) hallarında hipovolemiyaya şübhəsi olan xəstələrin müalicəsi ən azı 30 ml/kq həcmdə kristalloid məhlulla aparılmalıdır.Həmin kristalloid məhlulun bir qismi albumin məhlulu ilə əvəzlənə bilər. Bəzi xəstələrdə maye infuziyasının daha sürətli aparılması tələb edilir və ya daha böyük həcmdə maye infuziyası tələb olunur.

 

 

Ürək və ya böyrək xəstəliyi olan xəstələrin də maye infuziyasına ehtiyacı var.

Ürəyin atım fraksiyasının (EF) aşağı olması ilə müşayiət olunan kardiomiopatiya və ya anuriya və ya son mərhələ böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə septik şok və ya sepsis səbəbindən inkişaf etmiş hipotenziya hallarında həkimlər həmin xəstələrə maye köçürməkdə tərəddüd edir. Lakin, yadda saxlamaq lazımdır ki, septik şok və ya sepsis səbəbindən həmin xəstələrdə damardaxili maye həcmi artıq dəyişmişdir. Belə ki, baş vermiş venodilatasiya və kapilyarların sızması nəticəsində ürəyə qayıdan qan həcmi azalmış olur. Buna görə, digər xəstələrdə olduğu kimi, bu xəstələrin də eyni həcmdə maye infuziyasına ehtiyacı vardır.

Lakin, həmin xəstələrdə artıq maye yüklənməsinin qarşısını almaq üçün maye infuziyası kiçik həcmlərlə aparılmalıdır. Gənc, əvvəllər sağlam olmuş xəstələrdə septik şok və ya sepsis səbəbindən inkişaf etmiş hipotenziya hallarında birdəfəlik olaraq 2 L kristalloid məhlulun infuziyası maksimal sürətlə yeridilə bilər. Ürək və ya böyrək xəstəliyi olanlarda isə maye infuziyası kiçik həcmlərlə (250 ml və ya 500 ml) sürətlə (bolus) aparılmalıdır. Hər bolusdan sonra qanda oksigenin saturasiyası yoxlanmalıdır. Nəzərə almaq lazımdır ki, maye ilə artıq yüklənmə səbəbindən iki potensial ağırlaşmanın inkişafı riski artmış olur. Onlardan biri hipoksemiya, digəri isə qarındaxili (intra-abdominal) kompartment sindromdur.

 

 

SEPTİK ŞOKDA HİPOTENZİYAYA NƏ SƏBƏB OLUR.

Septik şokda qan təzyiqinin aşağı düşməsi aşağıdakı mexanizmlər nəticəsində baş verir:

 

 

Kapilyarların sızması.

Kapilyarların sızması orta və ağır dərəcəli ola bilər və intensiv terapiya və reanimasiya tədbirlərinin ilkin etapında onun ağırlıq dərəcəsini müəyyən etmək çətin olur. Kapilyarların sızmasının dərəcəsi çox vaxt damardaxili maye həcmini bərpa edilməsi üçün iri həcmdə maye infuziyası aparıldıqdan 24 saat sonra özünü biruzə verir. Septik şokda olan və ya sistemli iltihab reaksiyası davam edən xəstələrdə reanimasiya tədbirlərinin ilk 24 saatı ərzində ifraz olunan maye ilə qəbul edilən maye həcmi arasında olan fərq əsasında maye infuziyasına tələbatı təyin etmək mümkün deyil.

 

Arteriolar rezistentliyin (müqaviməti) azalması.

Ağır septik şok hallarında arteriolaların müqavimətinin (rezistentliyi) azalması əslində hipotenziv olmayan xəstələr üçün əlverilşlidir. Belə ki, arteriolaların rezistentliyinin azalması həmin xəstələrdə ürəyin azalmış atım fraksiyasını kompensasiya etmiş olur. Lakin, hipotenziyası olan septik xəstələrdə arteriolaların rezistentliyinin azalması problemə çevrilir. Bununla yanaşı, venoz damarların dilatasiyası venaların tutumluğunu (lat. capacitance) artırmış olur ki, bu da öz növbəsində qanın venoz damarlarda yığılmasına və ürəyə qayıdan qan həcminin (ön-yüklənmə, Eng. preload) azalmasına səbəb olur.

 

Ürəyin yığılma qabiliyyətinin azalması.

Sol və sağ mədəciklərin yığılma qabiliyyətinin (Eng. contractility) azalması kompensator sinus taxikardiyasına səbəb olur. Ürəyin yığılma qabiliyyətinin azalması radionuklid angioqrafiyada aydın görünür: sistola və diastolada ürək kameralarının ölçülərində az dəyişiklik baş verir.

 

 

Şəkil. Ürəyin yığılma qabiliyyətinin azalmasının radionuklid angioqrafiyasındakı görüntüsü.

 

 

NORADRENALİN SEPTİK ŞOKDA BİRİNCİ XƏTT VAZOPRESSOR PREPARATIDIR.

Damardaxili (intravaskulyar) maye həcminin bərpasına baxmayaraq, xəstə hipotenziv qalırsa, demək ki, həmin xəstədə hipotenziya həm vazodilatasiya, həm də ürəyin yığılma qabiliyyətinin (kotraktillik, Eng.contractility) azalması səbəbindəndir. Bu xəstələrdə qan təzyiqinin qaldırılması üçün kombinə olunmuş inotrop-vazopressor preparatın istifadəsi tələb olunur.

Hazırda geniş tətbiq edilən 3 inotrop-vazopressor preparat vardır: dofamin, noradrenalin və adrenalin. Dofaminlə noradrenalinin septik şokda istifadəsinin bir-başa müqayisəsi göstərmişdir ki, şok, o cümlədən, septik şok hallarında xəstələrin sağ qalması baxımından noradrenalin daha üstündür. Təxminən 2768 xəstənin iştirakı ilə aparılmış altı randomizə olunmuş klinik tədqiqatın meta-analizi də septik şokda noradrenalinin istifadəsinin daha üstün nəticələr verdiyini göstərmişdir13. Dofaminin tətbiqi isə taxiaritmiya hallarının artması ilə müşayiət olunmuşdur14.

Tövsiyə. Noradrenalin vazopressor terapiyası üçün ilk seçim preparatıdır (dərəcə 1B). Əgər noradrenalinlə terapiyaya baxmayaraq, hipotenziya davam edirəs, həmin xəstələrdə qan təzyiqinin qaldırılması üçün noradrenalinə adrenalin əlavə edilir (dərəcə 2B). Alternativ olaraq, orta arteriyal təzyiqin qaldırılması üçün və ya noradrenalinin dozasını azaltmaq üçün vazopressin (0.33 V/dəqiqədə) əlavə edilə bilər.

Dofaminin isə septik şokun həm empirik terapiyasında, həm də əlavə vazopressor kimi istifadəsi tövsiyə edilmir. Lakin, sinus bradikardiyası ilə müşayiət olunan septik şokun müalicəsində dofaminin istifadəsi nəzərdən keçirilə bilər.

 

 

Fenilefrinin xüsusi hallarda istifadəsi.

Fenilefrin təmiz vazopressordur və ürəyin atım həcmini azaldır. Ürəyin dəqiqəlik həcmi aşağı olan xəstələrdə fenilefrinin istifadəsi xüsusilə əlverişsizdir və tövsiyə edilmir.

Tövsiyə. Aşağıda qeyd edilmiş hallar istisna olmaqla, fenilferinin septik şokun həm empirik terapiyasında, həm də əlavə vazopressor kimi istifadəsi tövsiyə edilmir (dərəcə 1C).

 

 

SEPSİS NƏTİCƏSİNDƏ İNKİŞAF EDƏN TOXUMA HİPOPERFUZİYASININ MÜALİCƏSİ.

Maye infuziyası ilə yanaşı vazopressorla terapiya alan və ya qanda laktatın səviyyəsi >4 mmol/L (36 mq/dL) olan ağır sepsis hallarında xəstələrdə sepsis səbəbindən toxumaların ağır dərəcəli hipoperfuziyası inkişaf edir. Həmin xəstələrin intensiv terapiyası və reanimasiyası xüsusi əhəmiyyət kəsb edir və çox vaxt elə xəstəxanın təcili tibbi yardım şöbəsində və ya xəstənin müalicə aldığı palatada gecikdirilmədən başlanmalıdır. Bu xəstələrdə “hemodinamik göstəriciləri hədəfləyən reanimasiya protokolu" və ya başqa cür “sepsisdə hədəfə üvanlanmış erkən terapiya” tətbiq edilir. “Hədəfə ünvanlanmış erkən terapiya” və ya “hemodinamik göstəriciləri hədəfləyən reanimasiya protokolu" özündə əvvəlcədən müəyyən edilmiş hədəflərə nail olmaq üçün aparılan maye infuziyası və vazoaktiv dərmanların istifadəsini ehtiva edir.

Rivers və başqaları15 tərəfindən dərc edilmiş "sepsisdə hədəfə ünvanlanmış erkən terapiya" adlı tədqiqatda sepsis nəticəsində inkişaf etmiş toxuma hipoperfuziyasının (maye infuziyası ilə yanaşı vazopressorla terapiya və ya qanda laktatın səviyyəsi >4 mmol/L (36 mq/dL) olması) erkən müalicəsinin üstünlükləri təsvir edilib. Müəlliflər qeyd edir ki, reanimasiya tədbirlərinin aparılması zamanı hədəf kimi yuxarı boş venanın oksigenlə saturasiyasının (ScvO2) 70% götürülməsi xəstələrin sağ qalmasını artırmış olur.

Jones və başqaları16 tərəfindən sepsislə bağlı müxtəlif tədqiqatların analizi göstərmişdir ki, “hədəfə ünvanlanmış erkən terapiyanın" erkən tətbiqi (xəstədə sepsis diaqnozu qoyulduqdan sonra 24 saat ərzində) xəstələr arasında ölüm hallarının əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə müşahidə edilir.

 

Qanda laktatın səviyyəsi.

Septik şokun erkən mərhələlərində reanimasiya/intensiv terapiya tədbirlərinin qiymətləndirilməsi üçün qanda laktatın səviyyəsinin təyin edilməsi alternativ metod kimi istifadə edilə bilər. Əgər qanda laktatın səviyyəsi yüksəkdirsə, həmin xəstələrdə “hemodinamik göstəriciləri hədəfləyən reanimasiya protokolu” (yəni “sepsisdə hədəfə üvanlanmış erkən terapiya)”, maye infuziyası, inotrop preparatlar və əlavə oksigenin verilməsi məhz laktatın qanda səviyyəsinin aşağı salınmasına hədəflənə bilər.

Tövsiyə. Toxumaların hipoperfuziyasının qiymətləndirilməsi üçün qanda laktatın səviyyəsi təyin edilmiş xəstələrdə, reanimasiya və intensiv terapiya tədbirləri laktatın səviyyəsinin mümkün qədər qısa müddətdə normallaşdırılmasına yönəlməlidir (dərəcə 2C).

 

 

MAYE İNFUZİYASI.

 

 

QAN MƏHSULLARININ TRANSFUZİYASI.

 

 

ANTİBİOTİK TERAPİYASINDAN ÖNCƏ MÜHÜM DİAQNOSTİK TƏDBİRLƏR.

 

 

ANTİBİOTİK TERAPİYASI.

 

 

İnfeksiya mənbəyinin təyini və kontrol edilməsi.

 

 

SEPSİS, SEPTİK ŞOK VƏ AĞIR SEPTİK ŞOK DİAQNOZU QOYULMUŞ XƏSTƏLƏRİN MÜALİCƏSİNDƏ MÜHÜM TƏDBİRLƏRİN QISA XÜLASƏSİ.

 

İlkin reanimasiya tədbirləri və infusion terapiya (ilk 6 saat)

 

İlk 3-saat və 6-saat ərzİndə aparılması tələb olunan tədbİrlər dəsti.

 

ProCESS20 və ARİSE21 adlı klinik tədqiqatların nəticəsində bir daha təsdiqlənmişdir ki, septik şokun erkən diaqnostikası, antibiotik terapiyasının erkən tətbiqi və aqressiv maye infuziyasının erkən başlanması xəstələr arasında ölüm hallarının azalmasının əsas səbəbləridir.

 

 

AĞIR SEPSİSİ OLAN XƏSTƏLƏRDƏ YARDIMÇI TERAPİYA.

 

  1. Sepsis səbəbindən inkişaf etmiş Kəskin AğCiyər Zədələnməsi/Kəskin Respirator Distres Sindromunda mexaniki ventilyasiya.

 

  1. Mexaniki invaziv və ya qeyri-invaziv ventilyasiya olunan xəstələrin yataqlarının baş hissəsi ən azı 30-45 dərəcə yuxarı olmalıdır. Xüsusilə də, enteral qidalanma alan xəstələrdə yatağın baş hissəsi 30-45 dərəcə yuxarı olmalıdır. Bu mexaniki ventilyasiya ilə əlaqəli pnevmoniya hallarının və aspirasiya riskinin azalmasına yardım etmiş olur.

 

  1. Ağır sepsis olan və mexaniki ventilyasiya alan xəstələrin ekstubasiyaya hazırlığını qiymətləndirmək üçün mütamadi spontan nəfəsalma sınaqları aparılmalıdır. Spontan nəfəsalma sınaqlarından uğurla keçmiş və aşağıdakı meyarlara cavab verən xəstələrin ekstubasiya olunması nəzərdən keçirilə bilər:

◦Asan ayıldıla bilən xəstə.

◦Hemodinamikası stabil (vazopressor preparatlar tələb olunmayan) xəstələr.

◦Yeni ciddi tibbi və ya cərrahi problem təyin edilmir.

◦Mexaniki ventilyasiya və daha aşağı PEEP (nəfəsvermənin sonunda pozitiv təzyiq) ehtiyacı olan xəstələr və

◦Hazırda aldıqları FiO2-nun (verilən oksigenin fraksiyası) oksigen maskası və ya buruna taxılan oksigen kanulyası ilə verilməsi mümkün olan xəstələr.

 

  1. Mexaniki ventilyasiya alan xəstələrdə spontan nəfəsalma sınaqları daha aşağı təzyiqlə yardım, nəfəs yollarının fasiləsiz pozitiv təzyiqinin (>5 sm H2O) saxlanması və ya T-trubkasına qoşmaqla aparıla bilər.

 

ƏLAVƏ ƏHƏMİYYƏT KƏSB EDƏN TƏDBİRLƏR.

 

Sepsis olan xəstələrdə qanda şəkərin kontrol edilməsi.

 

 

Sepsis olan xəstələrdə böyrək əvəzləyici terapiya.

 

 

Dərin venaların trombozunun profilaktikası.

 

 

Stress səbəbindən mədə xorasının profilaktikası.

 

 

BİBLİOQRAFİYA.

 

  1. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med 2013; 41:580–637.
  2. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including The Pediatric Subgroup. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med 2013; 39:165–228.
  3. Hall MJ, Williams SN, DeFrances CJ, Golosinskiy A. Inpatient care for septicemia or sepsis: a challenge for patients and hospitals. HCHS Data Brief No. 62, June 2011. ww.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db62.pdf.
  4. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34:1589–1596.
  5. Finfer S, Bellomo R, Boyce N, Frency J, Myburgh J, Norton R; SAFE Study Investigators. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004; 350:2247–2256.
  6. Delaney AP, Dan A, McCaffrey J, et al. The role of albumin as a resuscitation fluid for patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2011; 39:389–391.
  7. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med 2008; 358:125–139.
  8. Guidet B, Martinet O, Boulain T, et al. Assessment of haemodynamic efficacy and safety of 6% hydroxyethylstarch 130/0.4 vs. 0.9% NaCl fluid replacement in patients with severe sepsis: the CRYSTMAS study. Crit Care 2012; 16:R94.
  9. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, et al; the 6S Trial Group and the Scandinavian Critical Care Trials Group. Hydroxyethyl starch 130.0.42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. N Engl J Med 2012; 367:124–134.
  10. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl
  11. Annane D, Siami S, Jaber S, et al; CRISTAL Investigators. Effects of fluid resuscitation with colloids vs crystalloids on mortality in critically ill patients presenting with hypovolemic shock: the CRISTAL randomized trial. JAMA 2013; 310:1809–1817.
  12. Dellinger RP. Cardiovascular management of septic shock. Crit Care Med 2003; 31:946–955.
  13. De Backer D, Biston P, Devriendt J, et al; SOAP II Investigators. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med 2010; 362:779–789.
  14. De Backer D, Aldecoa C, Njimi H, Vincent JL. Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: a meta-analysis. Crit Care Med 2012; 40:725–730.
  15. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345:1368–1377.
  16. Jones AE, Brown MD, Trzeciak S, et al; Emergency Medicine Shock Research Network Investigators. The effect of a quantitative resuscitation strategy on mortality in patients with sepsis: a meta-analysis. Crit Care Med 2008; 36:2734–2739.
  17. Parry-Jones AJD, Pittman JAL. Arterial pressure and stroke volume variability as measurements for cardiovascular optimisation. Int J Intensive Care 2003; 2:67–72.
  18. Levy MM, Dellinger RP, Townsend SR, et al. The Surviving Sepsis Campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. Crit Care Med 2010; 38:367–374.
  19. Levy M, Artigas A, Phillips GS, et al. Outcomes of the Surviving Sepsis Campaign in intensive care units in the USA and Europe: a prospective cohort study. Lancet Infect Dis 2012; 12:919–924.
  20. ProCESS Investigators, Yealy DM, Kellum JA, Huang DT, et al. A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med 2014; 370:1683–1693.
  21. ARISE Investigators; ANZICS Clinical Trials Group, Peake SL, Delaney A, et al. Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med 2014; 371:1496–1506.
  22. Levy MM, Dellinger RP, Townsend SA, et al. The Surviving Sepsis Campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. Intensive Care Med 2010; 36:222-231.
  23. Sabatini S, Kurtzman NA: Bicarbonate therapy in severe metabolic acidosis. J Am Soc Nephrol 2009, 20:692-695.