GİRİŞ.

Dağınıq skleroz mərkəzi sinir sisteminin autoimmun iltihablı demiyelinasiyası ilə müşaiyət olunan xəstəlikdir. DS (dağınıq skleroz) gənc yaşlı əhali arasında əlilliyin aparıcı səbəblərindən biridir. DS-un kliniki gedişatı müxtəlifdir. Bəzilərində xəstəlik yalnız 1-2 kəskin nevroloji epizodla məhdudlaşır və xəstəlik remissiyaya uğrayır. Digərlərində isə xəstəlik 10-20 il ərzində davam edən və nevroloji əlilliyin artması ilə xarakterizə olunan xroniki, residivləşən və ya proqressivləşən kliniki gedişata malik olur.

DS-un proqressivləşmə fazasında müalicəsi adətən daha çətindir. Residivləşən DS-un müalicəsi isə nisbətən asandır. Proqressivləşən xəstəlikdə aşağıdakı immunsupressiv terapiya növlərinin müəyyən kliniki faydası təsdiq edilib: limfoid toxumanın ümumi şüalanması, siklosporin, metotreksat, 2-xlorodeoksiadenozin, siklofosfamid, mitoksantron, azatioprin, interferon, steroidlər və İV immunqlobulin. Lakin, sadalanmış qeyri-spesifik immunsupressiv terapiya növlərinin oxşar çatışmayan cəhəti vardır. Belə ki, bu preparatlar xəstəliyin klinikasının sürətlə proqressiv pisləşməsinin qarşısını yalnız müvəqqəti olaraq dayandıra bilir. Bununla yanaşı həmin preparatların bir neçə ay, və ya 1-2 il ərzində davamlı istifadəsi çox çətin və ya təhlükəlidir. Buna görə də, illər ərzində davam edən DS xəstəliyinin müalicəsində immunsupressiv terapiya yalnız müvəqqəti müalicə metodu kimi tətbiq edilir.

DAĞINIQ SKLEROZUN 4 KLİNİKİ FORMASI.

DS aşağıdakı dörd kliniki formalara bölünür:

• Residivləşən-remissiyaedici DS. Xəstələrin 85%-də müşahidə edilir. DS bu formasında xəstəliyin müxtəlif vaxtlarda kəskinləşməsi (residiv) hallarından sonra aylar və ya illər ərzində xəstəlik özünü biruzə vermir (remissiya). Lakin, residiv zamanı müşahidə edilən nevroloji defisit residivdən sonra ya tam aradan qalxmış olur, ya da qalır. Təxminən 40% hallarda residiv zamanı inkişaf edən nevroloji defisit qalmaqda davam edir. Qəbul olunub ki, DS-un RR forması əksər xəstələrdə DS-un ilkin fazasıdır.
• İkincili proqressivləşən DS. RRDS olan xəstələrin 65%-də xəstəliyin (nevroloji defisitin) remissiyasız proqressiv inkişafı müşahidə edilir. Belə ki, onlarda xəstəliyin kəskinləşməsi epizodları arasında remissiya çox az və ya heç müşahidə edilmir və nevroloji əlillik daha da pisləşir. Əksər hallarda RRDS diaqnozundan sonra ikincili proqressivləşən DS-un inkişafınadək 10-19 il vaxt keçmiş olur.
• İlkin proqressivləşən DS. DS-un bu forması onunla xarakterizə olunur ki, xəstəliyin ilk simptomlarından sonra remissiya olmadan xəstəlik davamlı olaraq inkişaf edir. DS bu forması təxminən 10-20% xəstələrdə müşahidə edilir.
• Proqressiv residivləşən DS. DS-un proqressiv residivləşən forması 5% xəstədə müşahidə edilir. DS-un bu forması başlanğıcdan proqressiv kliniki gedişata malik olur. Lakin, ilkin proqressiv DS-dan fərqli olaraq proqressiv residivləşən DS-un gedişatı dövründə bəzən kəskinləşməsmə epizodları da müşahidə edilir.

PROQRESSİVLƏŞƏN DS-un NÖVLƏRİ.

Dağınıq sklerozun məlum olan 4 kliniki formasından 3 proqressivləşən DS kimi qəbul edilir.

İkincili proqressivləşən. İkincili proqressiv DS residivli-remissiyaedici xəstəlikdən başlayır, lakin daha sonra xəstəliyin kliniki gedişatı dəyişir və xəstələrdə kəskinləşmə epizodlarından asılı olmayaraq davamlı olaraq funksiyaların pisləşməsi müşahidə edilir. Adətən, xəstəlik ikincili proqressiv fazaya keçdikdə kəskinləşmə epizodlarının sayı azalmış olur. DS-un bu növü adətən residivli-remissiyaedici DS-u olan xəstələrin 80%-də inkişaf edir və nevrloji əlilliyə səbəb olur.

İlkin proqressivləşən. İlkin proqressiv DS təxminən xəstəlik hallarının 10%-nı təşkil edir və xəstəliyin başlanğıcından kəskinləşmə epizodları olmadan funksiyaların tədricən və davamlı pisləşməsi ilə müşahidə edilir.

Proqressiv residivləşən. DS-un proqressiv residivləşən forması 5% xəstədə müşahidə edilir. DS-un bu forması başlanğıcdan proqressiv kliniki gedişata malik olur. Lakin, ilkin proqressiv DS-dan fərqli olaraq proqressiv residivləşən DS-un gedişatı dövründə bəzən kəskinləşmə epizodları da müşahidə edilir. Bu cür kəskinləşmə epizodları zamanı nevroloji pozuntular dərinləşir və kəskinləşmə epizodu bitdikdən sonra yeni nevroloji pozuntular çox vaxt daim qalır. Bütün hallarda xəstəlik remissiyasız davam edir.

FARMAKOLOJİ TERAPİYA.

Ümumi baxış.

Əksər inkişaf etmiş ölkələrdə, xüsusilə də, ABŞ və Böyük Britaniyada, residivləşən-remissiyaedici DS-un müalicəsi üçün ilkin seçim olan 10 farmakoloji preparatın istifadəsinə rəsmi icazə verilmiş və onlar geniş tətbiq olunmaqdadır. Bu preparatlarla müalicə residivlərin (kəskinləşmə və ya xəstəliyin kliniki pisləşməsi epizodu) sayının azalmasına, xəstəliyin proqressiv inkişafının ləngidilməsinə və MRT-i ilə müayinə aparıldıqda yeni ocaqların sayının azalmasına müsbət təsir göstərir.

Həmin preparatlar aşağıdakılardır:

• İnyeksiya olunan preparatlar: İnterferon beta-1b (Betaseron, Extavia), interferon beta-1a (Avonex, Rebif), qlatiramer asetat (Copaxone). Bu preparatlar RRDS-un müalicəsi üçün istifadə edilməsi tövsiyə edilən birinci seçim preparatlarıdır.
• Per Oral preparatlar: Finqolimod (Gilenya), Teriflunomid (Aubagio) və Dimetil fumarat (Tecridera). Bu preparatlar da birinci seçim preparatları hesab edilir və xəstələrdə RRDS diaqnozu qoyulduqda onlarla müalicəyə dərhal start verilə bilər.
• Natalizumab (Tisabri) isə yuxarıda verilmiş birinci sıra preparatlardan kifayət qədər kliniki effekt əldə etməyən və ya yan təsirlərinə dözülməzlik nümayiş etdirən RRDS-u olan xəstələrin müalicəsi üçün istifadə edilə bilər.
• Mitoksantron (Novantron) birinci sıra preparatlarla müalicəyə baxmayaraq pisləşən RRDS olan xəstələrin müalicəsində istifadə edilir.

Farmakoloji preparatların qısa təsviri.

Azatioprin. Azatioprinin (maksimal gündəlik dozası 2 mq/kq-dək verilə bilər) effekti həm xroniki proqressivləşən DS, həm də residivləşən-remissiyaedici DS-un müalicəsində 1971-ci ildən bəri öyrənilmişdir. Təxminən yeddi müxtəlif randomizə olunmuş tədqiqatdan məlum olmuşdur ki, azatioprinin 2 il qəbulu çox az dərəcədə kliniki yaxşılaşmaya səbəb olur. Azatioprinin kliniki faydası az və uzun müddətli qəbulu isə ciddi yan təsirlərlə bağlı olduğundan, onun proqressivləşən dağınıq sklerozun müalicəsində istifadəsi məqsədə müvafiq deyildir.

Kladribin. Kladribin çox güclü immunsupressiv preparatdır və tüklü hüceyrə leykemiyasının müalicəsində uğurla istifadə edilir. Araşdırmalara əsasən kladribinin xroniki proqressivləşən DS-un müalicəsində faydası qeydə alınmışdır. Kladribinlə müalicə alan xəstələrdə əlilliyin göstəricilərində yaxşılaşma, MRT-yə əsasən beyində demiyelinizasiya ocaqlarının artmaması və beyin-onurğa beyin mayesində oliqoklonal immunqlobulinlərin azalması qeydə alınmışdır. Kladribinin qəbulu ilə bağlı yan təsirlərə herpes zoster, ölümlə nəticələnmiş hepatit halı və CD4 (T-helper) hüceyrə sayının daim aşağı olması aid edilir. Kladribinin dozadan asılı olaraq faydasını öyrənmək üçün düzənlənmiş digər bir tədqiqatdan məlum olmuşdur ki, dörd sikl və ya 6 sikl ərzində (dəri altına kladribinin dozası 0.07 mq/kq/gündə olmaqla 4 həftədən bir olmaqla hər dəfə 5 gün dalbadal verilir) qəbul arasında kliniki nəticələrdə əhəmiyyətli dərəcədə fərq yoxdur.

Kladribin ümumiyyətlə xəstələr tərəfindən yaxşı qəbul edilir. Daha yüksək dozalar qəbul edən xəstələrdə yuxarı tənəffüs yollarının infeksiyaları, faringit, bel ağrısı, artralgiyalar və dəri patologiyaları daha çox müşahidə edilmiş, lakin ciddi infeksiyalar baş verməmişdir. Kladribinin dozasından asılı olaraq həm də orta limfosit sayının da azalması nəzərə çarpmışdır. Kladribinin dərialtına inyeksiyasının əlverişsizliyi ümumi limfosit və CD4 sayının aylarla aşağı düşməməsi və preparatın qəbulunun kəsilməsindən sonra belə onların sayının aşağı qalmasıdır.

Dalfampridin. Dalfampridin (4-aminopiridin, fampridin) potassium kanallarının blokatorudur və DS olun xəstələrin bir qismində yerimə sürətini yaxşılaşdıra bilər.

Qlyukokortikoidlər. Ayda bir dəfə qlyukokortikoidlərin bolus şəklində (1.000 mq metilprednizolon) İV infuziyası birincili və ya ikincili proqressiv DS-un müalicəsində tək və ya digər immunmodulyator və ya immunsupressiv preparatlarla kombinasiyada geniş istifadə edilir. Əksər mərkəzlərdə ikincili proqressivləşən DS-un kəskinləşməsi epizodlarının müalicəsi məhz qlyukokortikoidlərlə aparılır. Adətən ya İV metilprednizolon gündə 1 dəfə 500mq-dan 1qm-dək olmaqla 3-5 gün ərzində  və ya PO metilprednizolon gündə 1 dəfə 500 mq-dan 2 qm-dək olmaqla 3-5 gün ərzində davam etdirilir. Bu cür qısa müddətli (3-5 gün) yüksək dozalı İV və ya PO qlyukokortikoidlərlə aparılan terapiya bitdikdə isə bir çox mütəxəssis tərəfindən xəstələrə 1-3 həftə ərzində tədricən azalan dozada PO qlyukokortikoidlərin qəbulunun davam etdirilməsini tövsiyə edə bilər.Bütün hallarda ümumi fikir ondan ibarətdir ki, qlyukokortikoidlər ildə 3 dəfədən çox istifadə edilməməli və istifadə edildikdə isə hər dəfə 3 həftədən çox davam etdirilməməlidir. DS olan xəstələrin xroniki gündəlik steroid preparatları ilə müalicəsi məqsədə müvafiq sayılmır və buna görə də məsləhət görülmür.

Siklofosfamid. Ümumiyyətlə, siklofosfamid hazırda əsasən residivləşən-remissiyaedici DS-un aqressiv formaları və ya DS-un sürətlə proqressivləşən formalarının müalicəsində istifadə edilir. Aktiv iltihabla müşaiyət olunmayan (MRT-də qadolinium kontrastlı ilə görünən iltihab ocaqları) DS formalarının müalicəsində siklofosfamid çox az və ya ümumiyyətlə effektiv deyildir. Əksər hallarda siklofosfamid İV infuziya vasitəsilə ayda 1 dəfə olmaqla verilir. Yaşı 40-dan az olan xəstələrdə siklofosfamidlə müalicənin effekti daha yaxşıdır. Lakin, birincili proqressivləşən DS-un müalicəsində siklofosfamid qeyri-effektivdir və istifadə edilmir. Siklofosfamidin istifadəsinə dair bir sıra mütləq əksgöstərişlər vardır ki, onlara dərmana qarşı allergiya və ya hiperhəssaslıq, anamnezdə sidik kisəsi xərçəngi və ya hemorraqik sistit, sümük iliyinin ağır dərəcəli supressiyası, hamiləlik və südlə əmizdirmə də daxildir.

Hazırda siklofosfamidin induksiya edici terapiya, habelə refrakter DS-un müalicəsində istifadəsinə dair tədqiqatlar davam etdirilməkdədir. Siklofosfamidin tək və ya digər preparatlarla kombinasiyada istifadəsi bir çox araşdırmalarda yoxlanılmışdır. Maraqlıdır ki, siklofosfamidin İFNB (interferon betta) ilə kombinasiyası qlyukokortikoidlərin İFNB ilə kombinasiyasından daha effektivdir.

Pediatrik xəstələrdə DS-un aqressiv formalarının birinci sıra preparatlarla müalicəsi effekt vermədikdə siklofosfamidin istifadəsi tövsiyə edilə bilər.

Bir çox tibbi mərkəzlərdə siklofosfamidin istifadəsinə dair xüsusi protokollar tərtib edilibdir. Əksər hallarda siklofosfamid 700-800 mq/kv.m dozada ayda 1 dəfə 1 il ərzində İV infuziya edilir. Bu dövrdə müalicənin effektiv olduğu təsdiq edilərsə, siklofosfamidin iki aydan bir infuziyası davam etdirilir. Bir sıra hallarda siklofosfamidin infuziyası ilə yanaşı İFNB-nin də infuziyası aparıla bilər. Bütün hallarda müalicə zamanı xəstənin qanında ağ qan hüceyrələrinin sayı mütamadi təyin edilməli və siklofosfamidin dozası ona əsasən xüsusi cədvəldən istifadə edərək tənzimlənməlidir. Aşağıda siklofosfamidlə İV terapiyanın müxtəlif variantları təsvir edilib.

1. Siklofosfamid/Metilprednizolonla İV induksiyaedici terapiya: 600 mq/kv.m İV Siklofosfamid 1,2,4,6,8-ci günlər verilir və üstəgəl hər gün 8 gün ərzində İV metilprednizolon 500 mq-1 qm dozada infuziya olunur.
2. İV Metilprednizolonla aparılmış induksiyaedici terapiyadan (5 gün ərzində 1 qm Metilprednizolon İV) sonra İV Siklofosfamid/Metilprednizolonla zərbə dalğalı terapiya: ilkin olaraq İV Siklofosfamid 800 mq/kv.m verilir və leykopeniya əldə olunanadək (2.000/kub.mm) daha sonra dozası tədricən qaldırılır (ilk 12 həftə ərzində doza hər 4 həftədən bir, növbəti 12 həftə ərzində doza hər 6 həftədən bir və daha sonra növbəti 12 ay ərzində doza 2 aydan bir qaldırılr). Siklofosfamidin maksimal birdəfəlik dozası 1.600 mq/kv.m-dir. Bu dövrdə xəstəyə İV metilprednizolon da verilir.
3. Dozası fiksə olunmuş İV Siklofosfamidlə zərbə dalğalı terapiya: İV Siklofosfamid 800-1.000 mq/kv.m dozada hər 4-8 həftədən bir 12-24 ay ərzində verilir. Burada İV metilprednizolon yanaşı əlavə olaraq verilə bilər.

Əgər İV siklofosfamidlə terapiya zamanı qanda ağ qan hüceyrələrinin sayı 1.500/kub.m-dən aşağı düşərsə, onda növbəti ayda İV siklofosfamidin dozası hər dəfə 100-200 mq/kv.m-dək azaldılmalıdır. Əgər ağ qan hüceyrələrinin sayı 2.000/kub.m-dən çoxdursa, növbəti İV siklofosfamidin dozası 100-200 mq/kv.m-dək artırılmalıdır. Bütün hallarda birdəfəlik maksimal doza 1600 mq/kv.m-dir. Hədəf leykopeniya və ya qanda ağ qan hüceyrələrinin sayı 1.500-2.000/kub.m-dir.

Siklosporin. ABŞ və Britaniyada aparılmış tədqiqatlar siklosporinin az dərəcədə olsa da, xəstəliyin kliniki cəhətdən proqressivləşməsini ləngitdiyi təsdiq edilmişdir. Lakin, onun yüksək toksiklik riski, habelə xəstələr tərəfindən yan təsirlərinə az dözümlük dərəcəsi siklosporinin istifadəsini xeyli məhdudlaşdırır.

Qlatiramer asetat. Qlatiramer asetat (Copaxone, Aventis) dörd aminoturşunun sintezi əsasında yaranmış polipeptidin asetat duzudur və miyelinə bənzəyir. Onun təsir mexanizmi dəqiq məlum deyil. Lakin, düşünülür ki, qlatiramer asetat sinirlər ətrafı iltihabın azaldılmasına təsir edir və nəticədə DS-un residivinin baş verməsinin qarşısını alır. Hazırda qlatiramer asetat yalnız residivləşən-remissiyaedici DS-un müalicəsində istifadə edilir. Tədqiqatlardan məlumdur ki, qlatiramer asetat residivlərin sayını azaldır. Araşdırmara göstərib ki, birincili proqressiv DS-un müalicəsində qlatiramer asetat effektiv deyildir. Lakin, hazırda birincili proqressiv DS-un ümumiyyətlə hər hansı terapiyası olmadığı üçün onun DS-un bu formasında da istifadəsi nəzərdən keçirilə bilər.

İnterferonlar. Residivləşən-remissiyaedici DS-un müalicəsində interferonların effekti çoxsaylı tədqiqatlarda öz təsdiqini tapıbdır. İnterferonlar hazırda RRDS diaqnozu qoyulmuş xəstələrin müalicəsində birinci sıra preparatlara aiddir. ABŞ və bir sıra digər ölkələrdə interferonlar həm də ikincili proqressivləşən DS-un müalicəsində də istifadə edilir.

• İnterferon beta-1b dozası: dərialtına 2.5 mq bir gündən bir.
• İnterferon beta-1a dozası: əzələdaxilinə 30 mkq həftədə 1 dəfə (yan təsirlərdən asılı olaraq doza tənzimlənə bilər).